Alien: Isolation acompanha Amanda Ripley em uma investigação na estação Sevastopol. A busca por informações sobre a mãe se transforma em sobrevivência quando uma criatura passa a ameaçar os corredores e qualquer movimento pode chamar atenção.
Acompanhar sinais ajuda a avaliar o perigo, mas não garante uma passagem segura. A leitura do ambiente continua necessária para escolher quando avançar e onde procurar proteção.
Materiais permitem fabricar ferramentas que criam oportunidades de escapar. O uso precisa ser cuidadoso, pois a quantidade disponível é limitada e confrontos diretos raramente oferecem segurança. Sistemas danificados, androides e outros sobreviventes acrescentam obstáculos. A atmosfera industrial e a tecnologia de aparência antiga aproximam o cenário do universo visual do filme original.
